Introduccion
Raul Martinez Fernandez.
Tecnico de Rumiantes SYVA.
Es bien conocido por los veterinarios dedicados a los pequeños rumiantes que las enfermedades parasitarias causan las principales perdidas de produccion en las explotaciones, sobre todo en los sistemas extensivos.
Los avances en la comprension de la relacion parasito-hospedador-ambiente, las nuevas tecnicas de diagnostico y la integracion de las propiedades farmacologicas de los antiparasitarios disponibles, nos han permitido adaptar las estrategias de control y, por tanto, colaborar para la mejora de rentabilidad en las explotaciones afectadas.
Sin embargo, el uso inadecuado de los antihelminticos de amplio espectro contribuye a fallos terapeuticos y al desarrollo de resistencias antihelminticas (RA), de forma particular en nematodos y trematodos de pequeños rumiantes en España. Los diversos factores que favorecen la diseminacion de dichas RA estan bien descritos por muchos autores.(1, 2 ,3)
Una de las claves, es el conocimiento de las caracteristicas farmacologicas de los antiparasitarios disponibles, y su relacion con la mayor o menor actividad en el hospedador; hecho que no solo puede contribuir a mejorar la eficacia, sino a retrasar la aparicion de las RA.
Objetivo: Incrementar la disponibilidad de farmaco activo
El tiempo de exposicion al farmaco activo, va a determinar la eficacia/persistencia para la mayoria de antihelminticos usados en rumiantes.(4)
De modo que cualquier estrategia que derive en una mayor disponibilidad en el lugar de accion se convierte en un gran aliado para mejorar la eficacia clinica del antihelmintico y retrasar las RA.
Un buen ejemplo podria ser observar el comportamiento de un mismo farmaco por distintas vias de administracion, oral y parenteral: si comparamos los niveles de ivermectina alcanzados a nivel gastrointestinal, necesariamente seran mayores si la via de administracion es oral, y por tanto la actividad frente a nematodos gastrointestinales es mayor. Sin embargo, si la aplicamos via parenteral, tendremos una buena biodisponibilidad a nivel sistemico, pero menores valores a nivel gastrointestinal.(5)
Asi, es evidente que no podemos esperar la misma eficacia frente a un parasito aplicando el farmaco por vias de administracion diferentes. Elegir la via de administracion mas adecuada en cada caso, es una opcion que mejora la eficacia y retrasa las RA. Pero tambien hay multitud de trabajos experimentales que nos hablan no solo de la importancia de la ruta de administracion, sino de las conexiones entre las propiedades del farmaco, su formulacion y el grado de actividad en los tejidos donde se encuentran los parasitos.
Bencimidazoles orales como antihelminticos: Son todo iguales?
El amplio espectro de accion, su margen de seguridad y costes bajos, hacen que el uso de los bencimidazoles (BZD) orales en ganaderia este bien extendido. Los mas usados en pequeños rumiantes pertenecen a los grupos de bencimidazol-carbamatos, halogenados y probencimidazoles. Todos son nematicidas, excepto el triclabendazol. Varios tambien tienen efecto cestodicida o tenicida (p.ej. el fenbendazol y el oxfendazol); y uno de ellos (albendazol) tambien es fasciolicida.
Los primeros compuestos que se desarrollaron, eran muy eficaces contra adultos y larvas de la mayoria de los nematodos gastrointestinales del ganado. Se trata del tiabendazol, el parbendazol, o el oxibendazol.
Posteriormente, se introdujeron BZD de amplio espectro mas modernos como el albendazol, el fenbendazol, el oxfendazol y el ricobendazol, eficaces tambien contra larvas inhibidas, asi como contra nematodos pulmonares y cestodos; pero no contra las fasciolas, a excepcion del albendazol, eficaz contra las fasciolas adultas.
Tal y como se citaba en el apartado anterior, la via de administracion oral y las propiedades cineticas, relacionadas en este caso con el «reciclaje» que supone el metabolismo del circuito enterohepatico, son factores claves para aumentar el tiempo de contacto entre farmaco y parasito. Pero, realmente, todos los BZD son iguales en su modo de accion, o podemos ver diferencias significativas?
Un ejemplo claro donde podemos observar estas diferencias es comparando su accion ovicida y larvicida, otra de las razones de la popularidad de los BZD. Se trata de una caracteristica imprescindible a la hora de diseñar nuestro programa de desparasitacion, ya que contribuimos a disminuir la carga parasitaria en los pastos. En la tabla 1 observamos diferencias en la eficacia de dos BZD usados en el campo de los pequeños rumiantes, frente a varios patogenos en las fases de adulto, larva y huevo; podemos comprobar las diferencias en la accion larvicida y ovicida entre ambos farmacos.(6)
Tabla 1. Comparativa de eficacia sobre distintas fases de desarrollo en NGI de dos bencimidazoles
usados en campo. (Farmacologia Veterinaria. Sumano-Ocampo 1999)
Por que hay diferencias de eficacia?
La potencia de la mayoria de antihelminticos no solo depende de su afinidad por un receptor especifico o lugar de accion, sino tambien de las propiedades cineticas que facilitan la presencia de farmaco activo en dicho lugar de accion.
En el caso de los BZD, las caracteristicas cineticas pueden ser variables segun la estructura molecular. Algunas sustancias utilizadas en rumiantes, como albendazol, fenbendazol u oxfendazol, tienen gran potencia antihelmintica debido a la inclusion en la posicion 5 de un atomo de Azufre (S) en lugar de un atomo de Carbono (C).
Esta estructura es mas lipofilica que la del resto de bencimidazol-carbamatos, permitiendo mayor tiempo de intercambio entre plasma y tracto gastrointestinal. La consecuencia biologica es mas tiempo de contacto de las formas activas del farmaco con los parasitos de intestino y abomaso. De hecho, podemos encontrar niveles detectables de oxfendazol en plasma durante 9 dias.(7)
Las diferentes vias de metabolizacion y su transformacion durante mas o menos tiempo en metabolitos activos en plasma(8), hacen que algunos BZD como el oxfendazol o albendazol sean mas adecuados en parasitosis pulmonares. Otros como parbendazol, tiofanato o mebendazol poseen una estructura molecular diferente y no siguen el mismo patron metabolico, siendo menos eficaces en estas parasitosis. En el caso del mebendazol, se trasforma en hidroxi mebendazol que pasa al plasma como metabolito inactivo.(9)
Las diferencias observadas en el efecto ovicida son otro factor clave que se vincula a la cinetica de los BZD. Los fluidos ruminal-intestinal de bovinos y ovinos son capaces de reducir los metabolitos como albendazol sulfoxido u oxfendazol, para formar los correspondientes tioesteres, albendazol y fenbendazol.(8) En el caso de la reaccion oxfendazol/fenbendazol, este ultimo bloquea la salida de las larvas del interior del huevo, de forma que el efecto ovicida es mayor, tal y como se observa en la tabla 1.
Aportaciones de la combinacion de grupos quimicos
Las formulaciones con distintos grupos quimicos de antiparasitarios, son una estrategia ampliamente descrita como opcion terapeutica para retrasar el desarrollo de RA.(10)
En paises donde el ganado ovino tiene amplia implantacion, como Australia, Nueva Zelanda o Uruguay, son utilizados de forma habitual con estos fines.
Los fundamentos de este tipo de estrategias, se basan en las bajas probabilidades de encontrar nematodos resistentes a varios farmacos con distinto mecanismo de accion; por ejemplo: albendazol, levamisol, closantel y abamectina. (Q-drench®, Australia).
Otro beneficio observado en la combinacion de algunas sustancias, es la accion sinergica o la potenciacion de la actividad. El caso mas conocido de interaccion farmacodinamica seria la combinacion de levamisol y fenbendazol.(11) Estos autores comprobaron una reduccion de huevos en heces del 62% con esta combinacion, en cabras infectadas con Haemonchus contortus resistente; mientras que si lo administraban por separado, observaban un 1% y un 23% de reduccion.
En nuestro pais, las combinaciones de farmacos antiparasitarios tienen como objetivo fundamental la mejora del espectro de accion. Existen multitud de ejemplos en el vademecum veterinario, si bien, la combinacion de un BZD oral con el closantel es una de las herramientas mas utiles en los programas sanitarios del ganado ovino. La incorporacion de closantel (salicilanilida), a nivel farmacocinetico, es el complemento ideal. Aparte de actuar frente a H. contortus resistentes a BZD, nos permite hablar de accion residual gracias a su persistencia en plasma; la actividad frente a larvas de Oestrus ovis se extiende durante 8 semanas, mientras que la accion frente a fasciola, se centra en los adultos y fases inmaduras de mas de 6 semanas, incluso evitando la eliminacion de huevos durante 13 semanas. De forma global, cobra aun mas importancia las caracteristicas cineticas del BZD incorporado (oxfedazol o mebendazol), ya que podriamos hablar de mayor efecto ovicida, y mayor actividad frente a nematodos gastrointestinales y pulmonares.
Hay que reseñar tambien el peligro de las mezclas no autorizadas utilizadas por algunos ganaderos como tratamiento antiparasitario. Estos productos estan formulados para administrarse por separado, con excipientes distintos, de forma que una mezcla de los mismos no alcanzaria una homogeneidad minima.
La Asociacion Mundial para el Avance de la Parasitologia Veterinaria (WAAVP), ya lo pone de manifiesto por medio de publicaciones y articulos como la guia para el uso de productos antihelminticos combinados.(12) Entre las consecuencias que podemos tener en los rebaños donde se realizan estas practicas, figuran la subdosificacion o sobredosificacion de muchos animales y la aceleracion de las RA. Tampoco tenemos pruebas farmacocineticas de estas mezclas, ni los estudios de seguridad, por lo que el impacto en los tiempos de espera tambien seria desconocido.
En definitiva, pondriamos en peligro la salud animal y la salud humana.
Conclusiones
La mejora, o la optimizacion de nuestra estrategia de control de los parasitos en ovino, pasa sin duda por algunos puntos clave: el conocimiento de la epidemiologia en las zonas de pastoreo, la realizacion de test coprologicos periodicos para valorar la aparicion de resistencias, o la aplicacion de la rotacion de antiparasitarios.
En este articulo, nos hemos ocupado de un aspecto un poco menos conocido pero no menos importante: el analisis de las propiedades farmacocineticas de los antihelminticos. En concreto de los BZD disponibles para ovino, con el objetivo de conocer las distintas posibilidades en cuanto a indicaciones y mejora de eficacia. El uso racional de combinaciones de farmacos de distinto grupo quimico, como la adicion de closantel y Oxfendazol, suponen una ventaja sustancial, al aportar amplitud de espectro y persistencia en plasma.
Bibliografia
1. M. A. Alvarez-Sanchez, J. Perez-Garcia, M. A. Cruz-Rojo, F. A. Rojo-Vazquez. Anthelmintic resistance in trichostrongylid nematodes of sheep farms in Northwest Spain. Parasitology Research June 2006, Volume 99, Issue 1, pages 78-83.
2. J.A. Requejo-Fernandez, A. Martinez, A. Meana, F.A. Rojo-Vazquez, K. Osoro, L.M. Ortega-Mora, Anthelmintic resistance in nematode parasites from goats in Spain, Veterinary Parasitology, Volume 73, Issues 1–2, 15 December 1997, Pages. 83-88.
3. E. Papadopoulos, E. Gallidis, S. Ptochos, Anthelmintic resistance in sheep in Europe: A selected review, Veterinary Parasitology, Volume 189, Issue 1, 30 September 2012, Pages 85-88.
4. C. Lanusse, L. Alvarez, A. Lifschitz, Pharmacological knowledge and sustainable anthelmintic therapy in ruminants, Veterinary Parasitology, Volume 204, Issues 1–2, 30 July 2014, Pages 18-33.
5. Lloberas, M., Alvarez, L., Entrocasso, C., Virkel, G., Lanusse, C., Lifschitz, A. Measurement of ivermectin concentrations in target worms andhost gastrointestinal tissues: influence of the route of administrationon the activity against resistant Haemonchus contortus in lambs. Experimental Parasitology. volume 131, July 2012. 304–309.
6. Farmacologia Veterinaria, Sumano Ocampo, 2ª ed. Mc.graw-Hill.
7. Marriner SE, Bogan JA. Pharmacokinetics of Oxfendazole in sheep. American Journal of Veterinary Research. July 1981; volume 42(7):1143-1145.
8. Lanusse C., Prichard R. Relationship between pharmacological properties and clinical efficacy of ruminant anthelmintics. Veterinary Parasitology Volume 49, Issues 2–4, September 1993, Pages 123–158.
9. Code of Federal Regulations of USA. 1992. T-21. P-520. 1320/1326.
(www.rr-americas.oie.int/es/proyectos/Camevet/ /MebendazolE.htm)
10. Bartram, D.J., Leathwick, D.M., Taylor, M.A., Geurden, T., Maeder, S.J. The role of combination anthelmintic formulations in the sustainablecontrol of sheep nematodes. Veterinary Parasitology,volume 86, 2012. pages 151–158.
11. Miller, D.K., Craig, T.M. Use of anthelmintic combinations against multiple resistant Haemonchus contortus in Angora goats. Small Ruminants Research. Volume 19, 1996. pages 281–283.
12. Geary, T.G., Hosking, B.C., Skuce, P.J., von Samson-Himmelstjerna,G., Maeder, S., Holdsworth, P., Pomroy, W., Vercruysse. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology. Guideline:ANtihelmintic combination products targeting nematode infections of ruminants and horses.Veterinary Parasitology. 190(2012)- 306-316.